一、致病性

（一）病毒的侵袭力 狂犬病病毒感染致病的必需前提是，病毒通过破损的皮肤与粘膜侵入机体；常见的是被带毒动物咬伤或是伤口接触被病毒污染的物质等。

病毒的入侵神经性（neuroinvasiveness）是致病的主要因素。从分子生物学角度来看，病毒致病力的主要决定基位于G蛋白的AflⅢ区，它涉及病毒的被摄取。

感染发病的危险性程度取决于下列因素：①发病动物的种属（具体的宿主动物），②污染物与发病动物唾液内的病毒浓度及毒力，③接触途径及人被咬伤的部位与程 度，例如伤口的大小深度以及距中枢神经系统的远近，④人类个体因素，如年龄、免疫状态等。由于狂犬病病毒各株毒力不一，因此不能认为咬伤部位与程度是构成 危险的唯一因素。

（二）致病机理

1．病毒对神经的入侵性 狂犬病病毒进入机体后，首先在肌肉及结缔组织内增殖，并在该组织内居留一定的时期，一般为几天至几个月，然后病毒与外周神经尤其是那些未形成髓鞘的神经轴 索接触，并随逆行的轴索浆流到达神经细胞核，然后上行至背侧神经节及脊髓索，病毒的移行速度为每天50至100mm；从脊髓索再上行至脑部中枢神经，此过 程的移行速度更快；病毒在中枢神经大量增殖，嗣后通过传出神经，传播到唾液腺，在唾液腺内病毒仍能增殖。Shankar证明，病毒也可直接快速地进入中枢 神经系统(CNS)，而不需在其它组织内预先增殖（8）。血液中很难发现病毒，病毒在体内主要是依靠神经传播，在病毒到达CNS之前，及时切断上行神经也 可阻止发病。

新近研究报道，NCAM、低亲和力神经生长因子受体（P75NTR）和NAchR均是病毒吸附的细胞受体。病毒与肌肉神经结合部的NAchR结合，并从该 部位的运动神经元轴突末端进入神经系统；病毒的磷酸化蛋白与神经元的动力蛋白LC8互相作用（9）。

2．发病机理 目前对发病机理尚不很清楚，狂犬病系全脑炎。病毒在CNS内大量增殖，造成CNS的全面感染。但是，病程较短者，CNS的病理学变化并不十分明显。

与发病机理相关的三种解释：①在CNS内的病理变化，表现为水肿、充血、出血，在柔脑脊膜、脑实质及其血管周围有炎症浸润。在脑干内的血管周围呈袖套式白 细胞浸润，尤以桥脑与脊髓中为甚。此外，远离血管处常出现包绕着神经元的“胚胎样细胞”，这种神经细胞周围的浸润被称之为 “狂犬病结节”或Babes氏结，它是一种小神经胶质细胞性结节。脑干内的血管周围及脑实质浸润是狂犬病病理性损害的特征，亦可 伴有神经节损害。因为CNS病理性改变，最终以严重的脑炎或中枢性心血管机能失调而致死；例如，各种因素致使颅内压升高等等。②另一解释是，病毒感染后造 成神经系统的病理损害是轻微的，也不会造成细胞大量死亡；而且退行性神经学改变通常也不显著，单纯用组织病理性损害不能解释严重的症状，用神经活性机能受 损来解释发病机理可能更为确切。③病毒G蛋白第175～203位氨基酸序列与多种蛇毒的箭毒样毒素有同源性，而且G蛋白可与蛇毒竞争结合烟酸乙酰胆硷受体 （NAchR）；识别此表位的McAb也能抑制G蛋白、银环蛇蛇毒与NAchR的结合，这就意味着，病毒致病机理与蛇毒有类似之处。

新近研究结果表明（9），在实验条件下，病毒会引起神经元凋亡，有人认为病毒感染性细胞的凋亡是“利他性”的应答，有助于限制病 毒在体内的传播扩散。另一方面，有实验提示，细胞凋亡的速度和程度直接决定着抗体应答的程度大小。

二、病毒的免疫性与宿主的应答性

（一）病毒蛋白的免疫学特性 G蛋白是诱发细胞与体液免疫的主要抗原物质，引出抗感染免疫功能。N蛋白亦是一种与免疫保护相关的抗原，它可诱导Th细胞和介导细胞免疫，与抗狂犬病病毒 的免疫识别及记忆有关；它可激发机体产生抗N抗体，但其中和作用比抗G抗体差得多。RNP是良好的MHC-I限定性CTL的抗原诱导物。

（二）天然感染时的免疫状况 在自然感染过程中，机体CMI、IL-2、VNab均下降，淋巴组织器官再生不良，脑组织内IL-1α受体减少（9）。病毒也可诱导巨噬细胞 等产生IL-12，IL-12强化非特异性免疫应答如激活NK细胞产生IFN-γ等。但是，由于机体在感染时的免疫应答通常较慢，加之，街毒 不仅无法有效地激发免疫系统，反而削弱或延缓机体的抗G蛋白、N蛋白的抗体应答，造成IL-1及E型前列腺素产生的异常，还造成CD4＋、CD8＋、NK 细胞的数量下降，以及免疫识别或免疫激活的缺损。在麻痹型患者体内，淋巴细胞的增殖作用受损；在体外试验中，狂犬病病毒可感染人与小鼠的淋巴细胞，并且诱 发淋巴细胞凋亡。

（三）有效免疫的应答过程 狂犬病病毒的抗原属胸腺依赖性抗原，不能直接刺激B细胞，须经巨噬细胞的吞噬、活化、处理和提呈，然后由CD4＋T细胞分泌IFN-γ及IL -2，从而介导B细胞产生抗体。按规定程序接种狂犬病疫苗后，能快速引出高水平的保护性抗体应答，3～7天可测出IgM，10～14天可测出IgG。病毒 中和抗体（VNab）主要是抗G蛋白抗体，它可阻止病毒吸附宿主细胞使其失去感染性，而且VNab对清除病毒来说是绝对必要的，甚至是起决定作用的；优势 抗体为IgG2a、IgG2b亚类及IgA,在体内经半年以上仍可维持一定水平。IgM在体内仅存在2周左右，其中和病毒的作用尚有争议。中和性McAb 抑制细胞间的病毒传播扩散、可保护大鼠免受致死性狂犬病病毒的感染、并清除CNS中的病毒（11）。用McAb处理感染细胞，抗体可以内化，因而也限制病 毒RNA转录。用CVS毒株的实验表明，如果每个病毒与低于130个IgG或低于30个IgM结合，那么病毒仍然保留感染性，抗体中和病毒的作用需要一定 的抗体量占领病毒表位空间，占领的饱和数是1-3个IgG针对1个刺突或者是1个IgM针对4-5个刺突（12），当然，这还取决于中和抗体的亲合力等性 质。

在体液免疫应答的同时,抗原还激活T淋巴细胞,主要的效应细胞为CD4＋T细胞与CD8＋T细胞，CD8＋T细胞免疫应答由病毒的内部蛋白如N、NS蛋白 所激发。激活的T淋巴细胞产生IL-2、IL-4、IFN-γ等细胞因子；IL-2促使CTL发挥免疫功能，CD8＋T细胞为主要效应细胞， 它们杀伤那些表达病毒G蛋白的感染细胞；但是，如果此时没有VNab的介入，可能反而会加速病毒的扩散。CD8＋T细胞在清除病毒过程中只不过是起间接辅 助性作用，例如通过提高CNS中的应答性炎症过程以加速清除病毒，促进IFN-γ的产生，再由IFN-γ介导对B细胞的辅助，使 之产生高滴度VNab。再则，IFN-γ对IgG2a的产生起开关作用，且可提高IgG2a对IgG1的比率（13）。核衣壳属于超抗原，它 刺激产生IL-4、IL-10、少量的IL-12，不产生IFN-γ，引出的是Th2类应答（14）。细胞免疫的效应在免疫后6～8天出现， 至半年仍维持一定水平。病毒也诱生IFN-α；但它的保护作用是有限的。

过去认为细胞介导免疫力（CMI）在抗狂犬病的保护中起关键作用，然而，机体免疫力主要取决于T细胞与抗G蛋白的中和性抗体联合效应，只有T细胞、B细胞 协同应答才是完整的免疫机制。抗N蛋白的中和抗体、特异性CD4＋T细胞和CD8＋T细胞以及非特异性免疫机制，都在抗狂犬病病毒的免疫防御方面起重要作 用。

检测脑脊液内的中和性抗体，可区分是疫苗接种的免疫应答抑或是天然免疫应答，疫苗接种人群脑脊液内无IgG中和性抗体，如果是天然感染，其脑脊液内则有中和性IgG。

（四）负效应 如果Th1类细胞因子过量刺激CTL，会造成抗体应答的抑制。再则，免疫溶细胞性机制的结果有可能促进病毒扩散，更可能是损伤神经功能。